Джеймс Тодд Спэйдер родился в семье учителей Стоддарда и Джин Спэйдер. Учился в Академии Филлипса в Андовере (штат Массачусетс), но покинул ее в 11 классе, выбрав курс актерского мастерства в Школе Михаила Чехова в Нью-Йорке. Прежде чем стать актером, перепробовал массу профессий: работал инструктором по йоге, кондуктором, водителем грузовика и даже конюхом.
Дебютировал в кино в 1978 году в комедии Стивена Джейкобсона «Товарищи по команде». Первую заметную роль получил уже через три года — в 1981 году он снялся в драме Франко Дзеффирелли «Бесконечная любовь». Переломным моментом в карьере Спэйдера стала главная роль в драме «Секс, ложь и видео» Стивена Содерберга. За нее он был удостоен «Серебряной пальмовой ветви» за лучшую мужскую роль на Каннском кинофестивале. В последующие годы он получил три премии «Эмми» и несколько раз номинировался на премии «Сатурн», «Золотая маска» и Премию Гильдии актеров, в том числе за участие в сериалах «Юристы Бостона» и «Офис».
Со своей первой женой, декоратором Викторией Хил, Джеймс Спэйдер познакомился в студии йоги, где он работал инструктором вскоре после того, как переехал в Нью-Йорк. Они поженились в 1987 году, и у них есть два сына — Элайджа и Себастиан. В 2004 году Виктория и Джеймс развелись, а в 2011-м он женился на актрисе Лесли Стефансон. У них также есть общий сын.
У Джеймса Спэйдера очень плохое зрение, и при этом он не может носить контактные линзы. Актер не раз говорил, что когда снимается без очков, ему бывает трудно разглядеть даже лица партнеров по съемочной площадке. Кроме того, Джеймс Спэйдер обладает фотографической памятью и запоминает сценарии после первого же прочтения.
