Американский актер театра и кино.
Есть пять сестер и один брат (сейчас работает хирургом-трансплантологом). Воспитывался сестрами, поскольку, по воспоминаниям Уиллема, его отец-врач и мать-медсестра были вечно заняты на работе. Имеет ирландские, шотландские, канадские и немецкие корни. Учился драматическому искусству в Университете Винконсин-Милуоки, однако забросил обучение через год, чтобы присоединиться к экспериментальному театру «Театр Икс». Затем из штата Висконсин перебрался в Нью-Йорк.
Начал карьеру в кино с фильма «Врата рая», однако в процессе монтажа его персонаж был вырезан. Самые известные фильмы с участием актера — «Взвод» Оливера Стоуна, «Английский пациент» Энтони Мингеллы, «Святые из Бундока» и скандальный «Антихрист» Ларса фон Триера, в котором Уиллем Дефо блестяще исполнил главную роль (его партнершей по съемочной площадке выступила Шарлотта Генсбур). В целом в фильмографии артиста не так много лент, в которых его персонаж удостаивается первого плана, однако даже во второ- и третьестепенных ролях Дефо умудряется продемонстрировать недюжинный актерский талант.
В 2004-м недолго работал в качестве модели в рекламной кампании бренда Prada.
Есть сын от режиссера Элизабет ЛеКомпте, с которой Уиллем Дефо долгое время встречался. Женат на итальянской актрисе Гиаде Колагранде.
