Родился в семье итальянца и ирландки, кроме него в семье было еще трое детей. В начале 80-х годов работал нью-йоркским пожарным.
Ведущие режиссеры Голливуда доверяют ему острохарактерные роли, крайне редко играет романтичных героев-любовников. Обладает собственной — легкоузнаваемой манерой актерской игры, сочетая эксцентричность и эмоциональность.
Одну из своих самых крупных ролей Бушеми сыграл в фильме «Мир призраков», за который был номинирован на «Золотой глобус».
