Открытое письмо авторам российской вакцины от COVID-19

TLDR (примечание переводчика): 4 сентября российские ученые опубликовали результаты 1 и 2 фазы исследования российской вакцины «Спутник V» от SARS-CoV-2. В ответ на публикацию статьи, 22 ученых подписали открытое письмо редакторам журнала и авторам статьи, в котором усомнились в достоверности приведенных данных. В предоставленных результатах неоднократно обнаружена корреляция результатов независимых экспериментов, в том числе полное совпадение анализов и совпадение измерений с точностью до множителя 2x у двух независимых групп добровольцев. Указанные в письме свидетельства говорят об ошибке в подготовке статьи либо намеренной подтасовке данных. Ученые попросили авторов статьи предоставить сырые данные для детального анализа. Журнал Lancet передал содержимое письма авторам статьи и предложил принять участие в научной дискуссии. Российские ученые публично отказались отвечать на критику, заявив что приведенные в статье данные достоверные и точные.

Это открытое письмо Денису Логунову и другим авторам статьи:

“Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia.”

Lancet. 2020;0(0). doi:10.1016/S0140-6736(20)31866-3

и Ричарду Хортону (редактору The Lancet).

В статье представлены результаты 1/2 фазы исследования вакцины на основе аденовируса с использованием векторов Ad5 и Ad26 для спайк-протеинов SARS-CoV-2 в качестве антигена, представленной в двух состояниях – жидкой и сухой заморозки.

В условиях нынешней пандемии, крайняя заинтересованность и ожидания общественности в создании эффективной вакцины вполне объяснимы. Однако, эти же причины должны побуждать научное сообщество уделять еще больше внимания научным свидетельствам и лежащим в их основе данным, и потому крайне важно, чтобы они были доступны для тщательного изучения. Так, числовые данные всех экспериментов и оригинальные FACS файлы в формате fcs были бы хорошим подспорьем при оценке настоящего исследования, позволяя напрямую воспроизводить все анализы и результаты, а не пытаться делать выводы на основании значений, извлеченных из предоставленных графиков.

Из-за отсутствия оригинальных данных, данное исследование, опубликованное на Lancet и представляющее большой интерес, вызывает причины для беспокойства, о которых будет сообщено далее.

Потенциальная противоречивость данных на графиках 2, 3 и 4

На рисунке 2 (FIG2) авторы сообщают о взаимном титре RBD IgG и нейтрализующих антител в разные моменты времени для всех групп пациентов (которым вводили разные препараты).

Как показано далее на изображениях, для описанных экспериментов неоднократно повторяются одинаковые паттерны данных. Для предотвращения разночтений и лучшей возможности интерпретации результатов, было бы уместно объединить измерения, имеющие отношение к одному и тому же пациенту линиями на графиках. Данная рекомендация применима ко всем аналогичным графикам в статье.

Красными прямоугольниками выделены 9 из 9 добровольцев, которым вводили rAd26-S, и которые по-видимому имели идентичные титры антител на 21 и 28 день. Это также верно для 7 из 9 добровольцев, которым вводили rAd5-S (желтые прямоугольники). Кроме того, в голубых прямоугольниках мы можем увидеть, что все результаты измерений идентичны с точностью до константного множителя, для двух совершенно независимых экспериментов. Также, 8 из 9 экспериментальных точек полностью идентичны среди двух других совершенно не связанных между собой групп добровольцев (зеленые прямоугольники).

Хотя мы понимаем, что в этом случае исследуемая переменная является дискретной величиной (значение, обратное доли вещества в исследуемом препарате), нам все же кажется, что на основании простых вероятностных оценок, факт наблюдения такого большого количества совпадений в результатах независимых экспериментов крайне маловероятен.

На рисунке 3 (FIG3), отображающем результаты клеточного ответа на различные составы, которые исследовались на добровольцах, повторяющиеся экспериментальные значения выделены теми же цветами, что и на предыдущем рисунке, с важным отличием: на этом графике исследуемая переменная (% пролиферации клеток) является непрерывной по своей природе, что еще более снижает вероятность совпадения результатов независимых экспериментов.

На рисунке 4 (FIG4), демонстрирующем образования нейтрализующих антител против аденовирусных векторов, используемых для вакцины, снова очевидны проблемы подобные тем, которые наблюдаются на рисунке 2. Цветные прямоугольники обозначены цветами, соответсвующими группам добровольцев в предыдущих случаях.

Обратите внимание, что из-за отсутствия исходных числовых данных нельзя сделать окончательных выводов о надежности представленных результатов, особенно в отношении обнаруженных явных повторений.

Другие проблемы

Авторы не указали характеристики выздоравливающих пациентов, использованные в качестве отбора в контрольную группу для оценки гуморального ответа на рисунке 2. Каким образом они были сопоставлены с различными группами добровольцев, на которых исследовалась вакцина?

Поскольку в исследовании представлено несколько выздоравливающих контрольных пациентов, которые, по-видимому, являются серонегативными, а также отрицательными по нейтрализующим антителам, также важно знать, когда была собрана их плазма: для каждого пациента, сколько дней прошло с момента появления симптомов и серонегативизации?

Реакция журнала The Lancet

В ответ на просьбу о комментарии редакция журнала The Lancet прислала следующее заявление:

«Мы поощряем научные дебаты вокруг опубликованных работ и осведомлены об открытом письме, касающемся проведенных Логуновым и его коллегами клинических испытаний российской вакцины. Мы переслали письмо авторам и предложили принять участие в научной дискуссии».

Ответ российских ученых

Представитель Российского фонда прямых инвестиций передал следующее заявление от имени автора статьи Дениса Логунова:

«НИЦЭМ им. Гамалеи категорически отвергает обвинения в недостоверности статистических данных, опубликованных в журнале The Lancet.

Опубликованные данные являются достоверными и точными и прошли экспертизу у пяти рецензентов The Lancet, полноразмерный клинический протокол предоставлялся в редакцию журнала.

Мы представили именно те данные, которые получили, а не те, которые должны нравиться итальянским экспертам.»